本文作者：今日头条app @显微解剖虫博士

前言

近日，来自美国加利福尼亚大学圣巴巴拉分校分子、细胞与发育生物学系的梅莉娜·梅西博士（Dr. Melina Messing）及其团队的论文“Trigger Warning: How Modern Diet, Lifestyle, and Environment Pull the Trigger on Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Progression”（触发警告：现代饮食、生活方式和环境如何触发常染色体显性多囊肾病进展）发表在营养素（Nutrients）期刊上。（Messing 2024）

摘要

从演化生物学的角度理解慢性肾脏病（CKD），凸显了我们适应旧石器时代的基因与现代饮食之间的不匹配，这导致了慢性肾脏病在现代社会中的患病率急剧上升。特别是高碳水化合物和超加工食品的标准美国饮食（SAD）会导致2型糖尿病（T2D）、慢性炎症和高血压等病症，进而引发慢性肾脏病。常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是慢性肾脏病的一种遗传形式，其特征是进行性肾囊肿形成，最终导致肾衰竭。这篇综述挑战了将ADPKD仅仅视为一种遗传疾病的宿命论观点。研究团队认为，就像非遗传性慢性肾脏病一样，现代饮食习惯、生活方式和环境暴露会引发并加速ADPKD的进展。

有证据表明，碳水化合物过度摄入、高血糖和胰岛素抵抗会对肾脏健康产生重大影响。此外，脱水、电解质失衡、肾毒素暴露、胃肠道菌群失调和肾微晶体形成等因素会加剧ADPKD。相反，限制碳水化合物摄入、生酮代谢疗法（KMT）和对抗结石形成风险在减缓ADPKD进展方面显示出希望。通过饮食调整和生活方式改变来解决疾病触发因素，为ADPKD的疾病改善提供了一种保守的非药物策略。这篇全面的综述强调了将饮食和生活方式因素纳入ADPKD临床管理的紧迫性，以减轻疾病进展、改善患者预后，并提供可在全球范围内以低成本或零成本实施的治疗选择，惠及医疗支付方和患者。

简介

生物学中的任何事物只有在演化的视角下才有意义 ，在理解慢性肾脏病（CKD）时也不例外。演化生物学表明，就像如今其他非驯养动物一样，在人类进化过程中，慢性肾脏病在我们的祖先中是罕见的。肾脏负责清除代谢物和毒素，而这些在很大程度上受饮食和环境控制。因此，肾脏受到营养和环境暴露变化的影响。如今智人的肾脏生理控制基因在旧石器时代的几百万年中不断演化，并基于人类在那个时期的营养状况加以完善。自大约一万年前农业革命开始以来，我们的基因组成实际上一直没有改变，农业革命引入了谷物和其他高血糖负荷的植物性食物等新型主食，导致人类营养发生了重大转变。自近代以来，随着新型食物和超加工食品的日益普及，人类营养发生了更为激进的转变。

现代饮食如标准美国饮食（SAD）高碳水化合物和超加工食品的摄入，导致代谢紊乱，与CKD的流行密切相关。ADPKD患者易受这些因素影响，如碳水化合物过量摄入引发的高血糖、胰岛素抵抗等，会加速疾病进展。目前临床缺乏针对ADPKD的明确饮食建议，而饮食干预可通过减少碳水化合物摄入、采用生酮代谢疗法等方式，减缓或改善ADPKD进展，为患者提供了新的治疗选择。

常染色体显性多囊肾病的遗传基础

多数ADPKD病例由PKD1或PKD2基因突变引起。PKD1基因突变较为常见，且通常导致更严重的疾病表型，发病更早，进展更快；PKD2基因突变相对较少见，症状相对较轻。基因突变会破坏PC1-PC2复合物，导致异常的细胞信号传导、细胞增殖和液体分泌，这些变化共同促进了肾脏囊肿的形成和生长。ADPKD发病机制涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、环磷酸腺苷（cAMP）和Wnt等信号通路，同时炎症过程也很显著，表现为促炎细胞因子水平升高和大量免疫细胞浸润，推动肾脏纤维化和疾病进展。除了PKD1和PKD2基因外，还存在修饰基因，它们本身不直接导致多囊肾，但可以调节疾病的表型表达，影响临床结果的变异性，这也提示生活方式和饮食干预的效果可能因个体遗传背景而异。

基因与触发因素

在医学领域，“基因虽为疾病上膛，但却是生活方式扣动了扳机” 这一观点被广泛接受用于许多非传染性疾病，但在ADPKD中，尽管其为遗传性疾病，临床实践却未充分重视这一概念。动物实验表明，单纯的PKD1基因失活在很长时间内并不一定会导致多囊肾病。然而，在基因缺失后若肾脏受到任何形式的损伤，如高血糖、肾毒素、缺血再灌注损伤、肾小管微晶体沉积等，就会迅速引发肾囊性疾病。这表明肾损伤是ADPKD囊肿发生和疾病进展的必要条件，除了基因突变外，环境因素也起着关键作用。

由于ADPKD患者可能对肾损伤更为敏感，且环境触发因素会加速疾病进展，因此临床实践中应重视对这些触发因素的识别和管理。然而，目前在ADPKD的临床管理中，缺乏针对潜在触发因素的明确饮食建议，大多数患者默认采用标准美国饮食（SAD），这可能不利于疾病的控制，反而可能加速疾病进展。

碳水化合物过度摄入、持续性高血糖与肾脏健康

极高碳水化合物摄入指碳水化合物所占饮食热量比在55%以上。碳水化合物过度摄入导致的持续性高血糖是ADPKD进展的重要触发因素，尤其在非遗传性慢性肾脏病（CKD）如糖尿病肾病中，高血糖通过直接毒性作用和多种间接效应（如高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血压、慢性炎症和高尿酸血症）导致肾脏损伤，影响肾小球、肾小管上皮和间质细胞。在ADPKD患者中，合并2型糖尿病（T2D）与更大的肾脏体积、更严重的高血压和更早的死亡相关，超重、肥胖和内脏肥胖等代谢不良指标也与ADPKD进展恶化有关。

慢性高血压通过直接损害肾毛细血管，导致炎症和纤维化，对ADPK进展产生有害影响。高血压与碳水化合物摄入，特别是高胰岛素血症和高果糖消费密切相关，但这一联系常被忽视。高碳水化合物饮食导致的高胰岛素血症通过多种机制升高血压，包括直接刺激肾小管钠重吸收、激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），以及损害内皮功能。果糖摄入也通过增加肠道钠吸收和肾钠潴留等多种机制导致血压升高，同时还会增加抗利尿激素（AVP）分泌，而AVP通过其2型受体（V2R）直接促进ADPKD中的囊肿生长，鉴于目前唯一获批用于ADPKD的药物是V2R拮抗剂，果糖摄入对ADPKD患者显然有害。

鉴于高血糖对肾脏的毒性，从医学逻辑上讲，应限制患者饮食中的碳水化合物摄入，但目前临床指南对此缺乏体现。实际上，碳水化合物并非人体必需营养素，人类可通过糖异生从蛋白质和脂质中获取所需碳水化合物。

高胰岛素血症、果糖与高血压

慢性高血压主要通过直接损害肾毛细血管，引发炎症和纤维化，对ADPKD的进展产生有害影响，其在ADPKD进展中的不利作用已得到充分证实。临床上，高血压通常通过抗高血压药物和减少钠摄入进行管理。高血压与碳水化合物摄入密切相关，尤其是高胰岛素血症和高果糖消费，但这一关系常被忽视。高碳水化合物饮食导致的高胰岛素血症与高血压存在明确的机制联系。胰岛素直接刺激肾小管钠重吸收，增强钠转运蛋白活性，同时激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），两者协同增加钠潴留和血压。此外，高胰岛素血症损害内皮功能，减少一氧化氮生成，增加内皮素-1水平，导致血管收缩和进一步的钠潴留。

果糖摄入通过多种重叠机制导致血压升高，包括增加肠道钠吸收和肾钠潴留。在肾脏中，近端小管可代谢果糖，果糖摄入刺激肾Na/H活性并使近端小管对血管紧张素II敏感，从而升高血压。这在人类中表现为果糖摄入后急性高血压，且与慢性高血压的发生相关。果糖还导致抗利尿激素（AVP）分泌增加，这是其引发代谢综合征的主要潜在机制之一。由于AVP通过V2R直接促进ADPKD中的囊肿生长，且托伐普坦是V2R拮抗剂，因此果糖摄入对ADPKD患者有害。

临床前研究表明，高果糖饮食可导致或加速慢性肾脏病（CKD）进展。在大鼠中，果糖诱导的高血压加剧肾脏损害，高果糖摄入导致肾钠潴留增加和近端小管对血管紧张素II敏感性增加；在渐进性肾衰竭大鼠模型中，高果糖饮食导致肾脏增大和肾功能降低；在代谢综合征和肥胖小鼠模型中，高果糖玉米糖浆（HFCS）给药加速CKD发展，导致肾内线粒体丢失、氧化应激增加和死亡率上升。此外，果糖作为线粒体毒素，会产生过多活性氧，增加尿酸生成，促进脂质积累，损害线粒体功能和生物发生，对健康产生广泛风险。

管状微晶作为囊肿形成的触发因素

作为主要的解毒器官，肾脏在处理废物和毒素时，若这些物质溶解度低，会在肾小管腔中形成微晶体，如草酸钙、磷酸钙和尿酸等。正常情况下，肾脏可清除这些微晶体，但若清除不及时，可能形成肾结石。在遗传易感的ADPKD患者中，肾小管微晶体沉积会触发囊肿形成，进而加速疾病进展。动物模型研究表明，肾小管微晶体的形成会激活某些信号通路，导致肾小管直径扩张，这是一种肾脏的自我保护机制，旨在清除晶体。然而，在ADPKD患者中，这种扩张可能持续存在，最终导致囊肿形成。

草酸是一种天然代谢废物，主要由肾脏清除。许多植物含有草酸，作为抗营养物质和防御机制，一些常见的“可食用”植物如菠菜、瑞士甜菜、杏仁、大豆、土豆等也含有较高草酸，过量摄入这些富含草酸的食物会增加肾脏负担，可能导致草酸肾病，尤其在ADPKD患者中，即使是少量的过量摄入也可能造成亚临床肾小管损伤，进而加重疾病进展。

ADPKD患者常因代谢性酸中毒导致尿液pH值低，增加了尿酸沉淀风险，同时伴有低尿柠檬酸水平（即低枸橼酸尿症），这进一步增加了钙晶体沉淀的风险，使ADPKD患者更易患肾结石。研究发现，低枸橼酸尿症与ADPKD进展加快密切相关，补充柠檬酸可抑制肾脏钙晶体积累和囊肿进展，因此建议ADPKD患者减少草酸丰富食物的摄入，适当补钙以结合膳食草酸，提高尿液pH值和柠檬酸水平，必要时可使用补充剂或医疗食品。

虽然磷酸盐对许多生理过程至关重要，但过量摄入会导致钙-磷酸盐晶体在肾小管内沉积，引发急性肾损伤和磷酸盐肾病。例如，口服磷酸钠溶液（OSP）常用于医疗程序前的泻药，可能显著增加血磷水平，超过肾脏处理能力，导致磷酸盐肾病，尤其在已有肾脏疾病或肾功能受损风险较高的个体中更为明显。西方饮食中，大量加工食品含有高磷添加剂，其生物利用率高，导致许多人过量摄入磷酸盐，这对ADPKD患者尤为不利，因为他们的肾功能可能已受损，对磷酸盐的处理能力下降。

研究表明，在PKD大鼠模型中，仅将膳食磷摄入量增加一倍就会诱导肾小管钙-磷酸盐沉积，加速疾病进展，临床研究也发现血清磷酸盐水平与ADPKD患者的不良肾脏预后显著相关。因此，建议ADPKD患者减少加工食品和含磷添加剂饮料的摄入，确保足够的镁和钙摄入以减轻磷酸盐吸收，并监测和管理血磷水平。

尿酸是嘌呤代谢的终产物，正常情况下由肝脏产生，经肾脏排泄。然而，摄入果糖或乙醇会增加尿酸生成，现代高糖饮食（含添加糖和高果糖玉米糖浆）使果糖摄入量远超人体历史水平，导致高尿酸血症，进而增加痛风风险，以及尿酸微晶体在肾小管沉淀形成肾结石的风险。

在ADPKD患者中，肾脏功能受损会加剧尿酸排泄困难，增加尿酸肾结石形成和肾脏疾病进展的风险。多项研究表明，血清和尿液中高水平的尿酸与ADPKD不良预后相关，如高血压发病更早、总肾脏体积增加和终末期肾病（ESRD）进展风险更高。虽然血清尿酸作为慢性肾脏病（CKD）进展的预测指标存在争议，但尿液尿酸浓度与疾病进展密切相关。因此，建议ADPKD患者减少高果糖食物和饮料摄入、戒酒、自我监测尿液pH值、避免过度酸化尿液、减少高嘌呤食物摄入并保持充足水分摄入，以降低尿酸微晶体对肾脏的损伤风险，减缓疾病进展并预防痛风。

脱水会增加各种类型肾结石的风险，进而增加肾小管微晶体形成的风险，对ADPKD患者尤其不利，因为微晶体可加重疾病进展。动物研究表明，增加饮水量可显著减缓ADPKD大鼠模型的疾病进展，小规模临床交叉试验也发现高水摄入可减慢ADPKD高危患者的总肾脏体积增长并减轻疼痛。然而，一项大型3年随机试验未发现增加饮水量的益处，可能与试验设计有关（如对照组也增加了液体摄入）。尽管如此，综合动物研究和生物学机制，保持充足水分摄入对ADPKD患者至关重要，应避免脱水。

药物不良反应（ADRs）是全球死亡的主要原因之一，肾毒性是常见的ADR。许多药物可通过在肾小管腔中结晶或改变尿液化学成分，促进晶体和结石形成，从而对肾脏造成损伤，尤其在ADPKD患者中，这些药物导致的肾小管微晶体形成与其他饮食因素导致的微晶体一样有害。例如，抗生素（如磺胺类、万古霉素）、利尿剂（如袢利尿剂、噻嗪类）、治疗细菌感染和HIV的药物（如蛋白酶抑制剂）以及某些泻药（如含PEG 3350的渗透性泻药）等都可能增加肾脏损伤风险，因此在给ADPKD患者开药时应谨慎考虑，尤其是长期用药。

膳食补充剂旨在维护健康个体的健康，而非治疗或预防疾病，且不受与食品或医疗食品相同的严格监管，可能含有各种物质或未明确定义的混合物。对于ADPKD患者，尤其是肾功能受损者，许多膳食补充剂可能存在潜在危险。例如，高剂量维生素C可分解为草酸，增加草酸肾病和结石形成风险；高剂量维生素D补充剂可能使易患高钙尿症的患者结石形成风险恶化；许多草药和植物性补充剂（如“绿色超级食品”、甜菜根粉、姜黄和姜黄素补充剂、绿茶提取物等）可能含有高量草酸，危及ADPKD患者健康。因此，建议ADPKD患者除非必要（如预防或纠正已确诊或疑似的微量营养素缺乏且无法通过饮食调整解决），否则应避免使用膳食补充剂，如需使用，应在专家仔细审查成分后进行。

钠和钾

钠和钾是大多数生理过程所必需的元素，必须通过饮食获取。现代食品系统的变化导致人们每日钠摄入大幅增加，而钾摄入减少。祖先饮食中钠钾比例约为1:10，而现代饮食中这一比例约为3:1。这种变化与食品加工和储存方式的改变有关，加工食品中常添加大量钠盐作为防腐剂，而钾盐摄入相对不足。

在临床前PKD模型中，增加钠摄入会显著加速囊性疾病的进展。在人类ADPKD临床研究中，也发现尿钠排泄与疾病进展呈正相关。这表明高钠摄入会加重肾脏负担，对ADPKD患者的肾脏健康产生不利影响。动物模型研究显示，钾限制会加速PKD进展。在人类中，虽然晚期慢性肾脏病（CKD）中高钾血症的风险已被充分认识，但在非晚期阶段，钾对维持肾脏健康也起着重要作用。多项研究表明，低血清钾水平与血压升高和钠潴留增加相关，而补充钾（以氯化物或柠檬酸盐形式）可降低健康个体的血压，在糖尿病患者中，较高的尿钾排泄与较低的肾脏替代治疗几率相关。

综合来看，钠钾比例可能比各自的绝对摄入量更为重要。高钠摄入促进液体潴留，增加血容量和血压，从而加重肾脏压力，可能恶化CKD。相反，钾具有保护作用，较高的钾摄入有助于减轻钠的不良影响，增强钠排泄，促进血管舒张，从而降低血压和减轻肾脏压力。现代加工饮食中钠钾比例的倒置，相较于祖先适宜的比例，加剧了ADPKD疾病的进展。因此，调整饮食中的钠钾比例，增加钾摄入、减少钠摄入，可能有助于减缓ADPKD的进展，对ADPKD患者的肾脏健康管理具有重要意义。

肠道通透性增加

肠道通透性增加，常称为“肠漏”，指肠道屏障功能部分丧失，使肠道内的物质（包括细菌及其产物）能够穿过肠壁进入血液循环和身体其他部位，从而可能引发全身慢性炎症。由于肾脏持续过滤大量血液，因此更容易受到肠道通透性增加的影响。

现代饮食，尤其是超加工食品中的成分，可通过多种方式破坏肠道屏障功能。常见的食品添加剂（如乳化剂、防腐剂、人工甜味剂、高果糖玉米糖浆）可能直接刺激肠壁，引起化学性刺激；同时，这些因素还会改变肠道微生物群的组成，以及引发针对现代食品成分（如小麦面筋和某些植物纤维）的免疫反应，进而导致肠道通透性增加，例如在乳糜泻和炎症性肠病中所见。

早在几十年前，就有研究发现ADPKD与肠道微生物群及其产物之间存在联系。在无菌环境中饲养的PKD小鼠模型不会发展出囊性疾病，而口服肾毒素与含内毒素的细菌协同作用可在无菌小鼠中引发囊肿形成，暴露于非无菌环境也会加速肾毒素诱导的肾脏疾病。近期研究还发现，终末期肾病（ESRD）患者和ADPKD患者的肠道微生物群发生显著改变，且ADPKD患者的肠道微生物组成与肾功能相关，对ADPKD囊肿液的分析也发现了内毒素和真菌产物的存在，提示微生物来源的产物可能是囊肿形成的潜在触发因素。

许多已知的饮食和环境触发因素（如果糖、超加工食品中的添加剂、药物、吸烟和酒精）都可能破坏肠道和肠道微生物群，进而加重ADPKD的进展。因此，解决肠道屏障破坏问题应成为ADPKD管理的重要部分，使用益生菌可能是一种潜在策略，因其有助于改善肠道健康、减少全身炎症、调节肠道微生物群和降低尿毒症毒素水平。然而，目前关于益生菌在ADPKD中的作用，还需要更多有力的临床研究来证实其潜在疗效，以更好地理解其在CKD（包括ADPKD）中的应用价值。

肾毒素

肾脏在排毒过程中易受人工和天然毒素的损害，导致肾毒性，可能引发急性肾损伤（AKI）并最终发展为慢性肾脏病（CKD）。对于ADPKD患者，由于其肾脏已存在结构和功能异常，接触肾毒素可能进一步触发囊肿生成并加速疾病进展。

非甾体抗炎药（NSAIDs）广泛用于抗炎、止痛和退热，但在易感个体中可能产生副作用，影响胃肠道和肾脏。其通过减少血流量、降低前列腺素合成和直接毒性等机制损害肾脏。在ADPKD患者中，由于疼痛常见，NSAIDs使用频繁，但长期使用尤其是某些类型（如酮咯酸、oxicams）会增加CKD风险。不过，部分临床前研究发现NSAIDs可能通过抑制前列腺素合成减缓囊肿发展，但鉴于其已知的肾毒性，在ADPKD患者中使用时需谨慎权衡利弊，建议优先选择替代的疼痛管理策略，并定期监测肾功能。

抗生素常用于治疗细菌感染，但频繁使用会导致抗生素耐药、破坏胃肠道微生物群（菌群失调）和引起急性肾损伤。在老年患者和ADPKD患者中，由于肾功能下降，药物清除能力降低，抗生素更容易在体内蓄积至有害水平，加重肾脏损害。同时，ADPKD患者感染风险高且常需干预高血压，使用某些抗生素（如甲氧苄啶-磺胺甲恶唑）可能与抗高血压药物产生有害相互作用，进一步损害肾功能。目前，关于特定药物相互作用和抗生素在ADPKD中安全性的临床研究仍不足，因此使用抗生素时需谨慎选择剂量，以防止对肾脏造成进一步损伤。

酒精是常见的社交和仪式性饮品，但即使低水平饮酒也与多种负面健康结果相关，世界卫生组织建议避免饮酒。酒精影响肾脏，与肾脏疾病发展有关，尤其是通过诱导高血压。此外，酒精在肝脏代谢过程中增加尿酸生成，增加尿酸微晶体在肾小管沉淀的风险，虽然尚无直接研究证实酒精与ADPKD进展的联系，但鉴于其对肾脏的潜在危害，建议ADPKD患者避免饮酒。

尼古丁是香烟等烟草产品中的主要成瘾成分，本身是血管收缩剂，会降低肾脏微血管血流量，同时吸烟还会带来多种健康风险，如心脏病、肺癌等。在肾脏疾病方面，吸烟是公认的风险因素，包括在ADPKD中。临床和动物研究均表明，吸烟会加速ADPKD的疾病进展，其机制涉及对肾脏血流动力学的影响、诱导炎症和氧化应激、激活交感神经系统、导致肾小球毛细血管高血压、内皮细胞功能障碍和重金属毒性等。因此，戒烟对于ADPKD患者来说是改善健康和减缓疾病进展的重要措施，在临床管理中应积极倡导。

环境中的肾毒素包括工业化学品、农业农药、重金属（如砷、镉、铅、汞）和有机溶剂等，可通过摄入、吸入或皮肤接触对肾脏造成急性或慢性损伤。重金属和塑料增塑剂（如双酚A邻苯二甲酸盐）等可诱导肾脏氧化应激，促进CKD进展，儿童等敏感人群由于行为和食物摄入特点可能暴露风险更高。新的肾毒素来源不断被发现，如头发拉直产品中的乙醛酸可导致草酸肾病。虽然部分环境肾毒素相对常见，部分仅在特定情况下出现，但总体而言，了解并避免接触这些潜在风险因素对ADPKD患者至关重要，有助于预防肾脏疾病的恶化。

蛋白质可能不会导致肾病

长期以来，肾脏健康领域存在一种观点，认为膳食蛋白质摄入超过一定量可能对肾脏有害，这一观点可能源于Brenner等人的综述文章。该文章总结了动物实验结果，但实际上他们提出的是自由进食（频繁摄入小餐/零食）可能导致持续性高滤过损害肾脏，而人类祖先的饮食模式（每两天进食一次大餐）会产生无害的间歇性高滤过。然而，该论文被误解读为应限制蛋白质摄入以保护肾功能。许多人错误地认为“西方”饮食富含蛋白质，但实际上其蛋白质含量相对较低，仅约占总热量摄入的15%。相比之下，人类祖先的饮食中蛋白质占总热量摄入的19-35%。

众多临床研究对蛋白质摄入与肾脏健康的关系进行了调查和荟萃分析，结果并未发现蛋白质摄入与一般慢性肾脏病（CKD）进展之间存在令人信服的不良关联，甚至有些研究表明较高的蛋白质摄入可能具有保护作用或与CKD风险无关。对于ADPKD，临床研究同样未发现蛋白质摄入与疾病进展存在关联。虽然一些动物研究使用了物种不适当的高蛋白质或氨基酸含量的饮食，并报告了对PKD进展的负面影响，但这些研究对人类ADPKD的预测价值值得怀疑。

基于临床研究结果，在正常范围内的蛋白质摄入（反映祖先适宜水平）不会触发ADPKD的加速进展。因此，不应盲目限制蛋白质摄入，而应综合考虑整体饮食模式和个体健康状况。

生酮饮食防治肾病

众多临床研究表明，采用更符合祖先饮食模式的低碳水化合物限制饮食（如生酮代谢疗法）可显著改善甚至逆转代谢综合征，包括高血压、肥胖、T2D和CKD。KMT可通过多种方式实现，如采用生酮饮食（严格限制碳水化合物摄入，增加脂肪摄入，适度摄入蛋白质）、禁食（如限时进食和间歇性禁食）或使用抗高血糖药物SGLT2抑制剂（可诱导低水平、间歇性酮症）。补充酮体β-羟基丁酸（BHB）也显示出对ADPKD进展的有益影响，其机制可能涉及对多个细胞通路的作用，如mTOR、GSK-3B、PGC1α和Nrf2等，且可能具有抗炎等多种功效。

临床研究已初步证实KMT在ADPKD治疗中的潜力，包括改善体重、疼痛水平、高血压和肾功能等。但使用人工甜味剂替代糖可能存在潜在肾脏健康风险，不过天然甜味剂甜菊糖可能是一个例外，在高剂量下对肾脏无害，甚至在人类CKD研究和ADPKD啮齿动物模型中显示出有益作用。

在多个动物模型研究中，生酮饮食显著减缓了ADPKD的疾病进展。例如，在几种同源性PKD小鼠模型中，限时进食显著减慢疾病进程，且这种有益效果依赖于酮症的诱导，可通过多种营养干预方式（如限时进食、禁食和生酮饮食）实现。在大鼠模型中，生酮饮食对疾病进展的改善效果甚至超过已知的药物治疗，部分研究显示其能使已形成的囊性疾病得到部分逆转。

生酮代谢疗法（KMT）通过限制碳水化合物摄入，使身体进入酮症状态，肝脏将脂肪酸转化为酮体（如β-羟基丁酸，BHB），BHB成为主要能量来源。BHB不仅是能量载体，还是信号分子，对多个细胞通路产生作用，影响细胞代谢、增殖和炎症等过程，进而对ADPKD产生保护作用。其潜在机制包括对mTOR、GSK-3B、PGC1α和Nrf2等的影响，还可能涉及对已知的HDACs、NLRP3炎症小体、cAMP信号通路（通过BHB受体GPR109a）、线粒体生物发生和功能的作用，以及强大的抗炎效果。

临床研究初步证实了KMT在ADPKD治疗中的潜力。一项回顾性研究发现，131名自行实施KMT（平均持续6个月）的ADPKD患者，干预措施可行且安全，对体重、疼痛水平、高血压和肾功能有有益影响。一个针对ADPKD患者的生酮饮食干预项目（Ren-Nu.org）结合营养干预和BHB补充（通过医疗食品KetoCitra®），已开展约两年，初步报告显示其可行性和积极效果，更大规模的队列研究结果即将公布，前瞻性、对照研究也在进行或筹备中。

此外，一项随机对照试验（“KETO-ADPKD”）对比生酮饮食、重复水禁食和对照组，发现生酮饮食干预不仅安全可行，还能显著改善肾功能，且事后亚组分析显示，生酮饮食组中BHB水平最高的受试者总肾脏体积显著减少。另一项多中心前瞻性观察性队列研究发现，较高的BHB血液水平与ADPKD患者肾功能下降速度减慢相关，这进一步强调了通过营养手段提高BHB水平对肾脏保护的潜在作用。

除了ADPKD，KMT在其他CKD中也显示出一定的治疗效果。例如，临床研究表明，采用生酮饮食可减轻急性和慢性缺血性肾损伤，减少氧化应激和炎症标志物；在糖尿病肾病方面，生酮饮食干预可逆转糖尿病肾病的进展，其机制可能与促进酮体诱导的mTORC1抑制有关，类似于SGLT2抑制剂的肾脏保护机制（SGLT2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，诱导低水平酮症发挥肾脏保护作用）。这些研究表明生酮饮食和酮体在改善肾脏疾病进程中具有潜在的广泛应用价值。

结论

以往认为ADPKD是一种不可避免地进行性发展且无法改变的遗传性疾病，但目前研究表明，饮食和环境因素可触发其进展，这意味着ADPKD不仅可以管理，甚至可能通过保守的饮食和生活方式干预来预防。

多患者愿意尝试改变生活方式来控制疾病，这为医疗从业者提供了引导患者做出有益选择的机会，这些干预措施无需FDA批准，患者有自主选择的权利，但需要专业医疗建议。合理的建议包括选择天然未加工食物、保持充足水分、避免有害物质、了解食物成分、减少碳水化合物摄入并采用生酮代谢疗法、促进肠道健康等。

虽然目前对ADPKD触发因素的认识在不断发展，但仍存在局限性，如某些因素（如蛋白质摄入）的作用已被重新评估，未来可能还会有新的触发因素被发现。因此，肾病学家和患者需要关注新兴研究，及时调整饮食和生活方式建议。

当前的临床指南应纳入保守的饮食和生活方式改变，以改善患者的健康和生活质量，这对ADPKD的管理至关重要，有望为患者带来更好的治疗效果和预后。

虫博士点评

梅西博士的论文在开篇就异常精彩和先进，开门见山直接点明现代医学所存在的问题：现代医学是私有制社会的畜牧学，它不以人类自然条件作为基础，而以宗教、社会、文化和经济基础为转移。此外，明确谈及演化医学相关论点：“碳水化合物并非人体必需营养素，人类可通过糖异生从蛋白质和脂质中获取所需碳水化合物”，再次表明其团队的先进性。然而，梅西博士及其团队虽然认识到现代饮食因“演化失配”致病得问题，但他们因为对人类学相关内容的生疏，大概率还未能理解人类的准确生态位，很可能还是将人类定义为杂食动物，因此论文呈现出支持“广谱生酮”的意味。下面，虫博士将根据“原始公社饮食”理论，和您一同分析这篇论文。

该文章引用了一句名言“基因虽为疾病上膛，但却是生活方式扣动了扳机”（genes load the gun, but lifestyle pulls the trigger），佐证了虫博士一直以来的观点：人本没有罪，也无需因被说教而戴罪，或用任何古怪的仪式消除所谓的罪；病因通常不在于人本身，而在于致病性的行为；如果人们能够保持原始共产公有制时期的营养结构，那么他们会更加健康；人类无意识坚持私有制文化是疾病发生、发展和爆发的根本原因。论文观点提示常染色体显性多囊肾病是一种广谱行为病。

碳水化合物的问题非常简单，不做深入探讨。但文章指出“极高碳水化合物摄入指碳水化合物所占饮食热量比在55%以上”，这个定义已经远远小于国内肾病患者的碳水摄入量。关于草酸的问题，虫博士已经在多篇文章提及，并指出自农业革命后，人类从食肉动物饮食向植食性颠覆性转变导致的营养级降低是几乎一切疾病的基础。目前，学界推崇植物性饮食，而植物存在大量的草酸。正如肾内科医生傅李旭指出的那样，苋菜和菠菜一类的蔬菜草酸可达1000mg/100g，远远超出了人类每日代谢30~50mg草酸的限制，容易生成肾结石，从而破坏肾脏健康。

论文指出，祖先饮食中钠钾比例约为1:10。这个推测尚有待推敲。在人类狩猎平均重达3吨大型有蹄类的旧石器时代，是不会放血的，动物血液是珍贵的营养来源。2019年，朱钦士博士在论文中指出，在许多动物的体液、血液和组织液中，钠、钾、钙、镁离子含量的比例大致与海水相似，而其总量约为海水的1/3，其中钠的含量远高于钾；人的血液中，钠的浓度约为140mmol/L，而钾只有约5mmol/L（Zhu 2019a）。如果人能在狩猎后获取500ml的血液，那么所摄入的钠量，正好就是3~5g的食盐量。在患者问及匈牙利演化医学托特博士食盐摄入量时，托特博士回复到，你想吃多少吃多少（Tóth 2020a，Use as much salt as you want）。在原始公社饮食理论中，建议人们每天0~2餐，通常一日一餐。与此同时，食盐有天然的拒食效应。因此，即便不加以限制，也不会摄入过多食盐。

在现代饮食中，男性和女性都存在肠漏的倾向性，男性要比女性更严重；肠漏的发生与广谱行为（包括药物和食品添加剂等）明显关联，尤以茄科植物和阿司匹林最为显著（Tóth 2022）。原始公社饮食理论认为，是广谱资源与人类基因不匹配，从而形成了肠道微生物、消化酶和蛋白底物等之间的矛盾，等造成了肠道损伤，从而形成肠漏，引发自身免疫性疾病和全身炎症。

论文指出，人类祖先的饮食中蛋白质占总热量摄入的19-35%。该数据仍然值得推敲。大型陆生有蹄类资源在夏秋育肥，但是在冬天会呈现体脂减少的情况，会导致狩猎者获得蛋白质偏高。当然，在任何时候，如果人们有意识地选取脂肪含量较高的部分消费，可能可以达到脂肪和蛋白质的热量比2:1~3:1的状态，但这种状态并不是恒定的。即便在原始共产公有制时期，人们肉类资源公平分配的时候，也不见得脂肪和蛋白质是完全平均分配的。

人作为自然界中严格的食肉动物，在依赖有蹄类生存并没有现代技术加以参考时，对蛋白质的控制并不是有意识的，而凭借感官接受去消费的。因此，原始公社饮食理论在建议健康人时，将脂肪和蛋白质的热量比定义为至少1:1。关于肾病病人的蛋白质摄入，可能不必加以限制。科学的数据虽然是客观的，但是人的解释却是主观的，甚至常常用杂食动物的数据推及人这种食肉动物。也常常将相关归结为因果，又或表现出本末倒置的关注点，后者在医学未能准确定位人类生态位时表现得尤为显著。目前，虫博士赞同梅西博士的观点，过度控制肾脏病人的蛋白质可能会加速身体机能的退化，从而对肾病的发展产生推波助澜的作用。

事实上，只有人类在百万年原始共产公有制时期所依赖的陆生大型有蹄类资源才是人的食物，这才是全球80亿人口的共同人性，与意识形态、宗教和文化等社会意识无关。从私有制社会发展出的宗教和文化等社会意识要求人食用的其他资源并不是人的食物，这会导致群体的健康风险。复归原始共产公有制时期的营养结构，可以防治私有制饮食文化引致的所有疾病。

原始公社饮食

基于大量交叉证据（可在【今日头条app @显微解剖虫博士】其他科普文章和视频学习），人类经过原始共产公有制时期的百万年演化，已经成为严格的嗜脂型纤细肉食性食腐动物，具有对大型有蹄类100%的营养需求，尤其对脂肪需求极高。从早期私有制时代遗留的现代杂食广谱饮食标志着人类生态位和营养级的降低，这会导致营养不良的加剧、过敏、精神疾病、退行性疾病、慢性疾病和其他疾病风险的上升。

经过7年的实践和研究，【今日头条app @显微解剖虫博士】厘定了“原始公社饮食”这一旧石器时代风格的饮食模式，作为原始共产公有制时期人类营养结构的重建。该模式更符合人类自然饮食的一般特征和最优生存策略，是通过演化人类学、现代医学等交叉学科论证得出的人类饮食安全模板。通过实践“原始公社饮食”，人们可以保持最高的生态位和营养级，只需依赖青年陆生大型有蹄类资源即可获取完善营养，并且自然地获得热量限制和生酮饮食的相关助益，从而实现延缓衰老、纠正表观遗传、降低慢性疾病、精神疾病及其他疾病的风险。您可以通过访问“【今日头条app @显微解剖虫博士】的主页”，在置顶文章查看“原始公社饮食”的相关内容。

本文作者：今日头条app @显微解剖虫博士